Nguyên nhân chù yếu là do các tác nhân vật lí và hoá học trong ngoại cảnh đã phá vỡ cấu trúc NST hoặc gây ra sự sắp xếp lại các đoạn của chúng.
Ngày nay, khoa học đã xác định : Đột biến cấu trúc NST xảy ra do ảnh hưởng phức tạp của môi trưởng bên trong và bên ngoài cơ thể tới NST. Nguyên nhân chù yếu là do các tác nhân vật lí và hoá học trong ngoại cảnh đã phá vỡ cấu trúc NST hoặc gây ra sự sắp xếp lại các đoạn của chúng. Vì vậy, đột biến cấu trúc NST có thể xuất hiện trong điều kiện tự nhiên hoặc do con người tạo ra.
Trải qua quá trình tiến hoá lâu dài, các gen đã được sắp xếp hài hoà trên NST. Biến đổi cấu trúc NST làm thay đổi sô lượng và cách sắp xếp gen trên đó nên nường gây hại cho sinh vật. Mặc dầu vậy, trong thực tiễn, người ta còn gặp các dạng đột biến cấu trúc NST có lợi.
Ví dụ 1: Mất một đoạn nhỏ ở đầu NST 21 gây ung thư máu ở người.
Ví dụ 2: Enzim thủy phân tinh bột ở một giống lúa mạch có hoạt tính cao hơn nhờ hiện tượng lặp đoạn NST mang gen kiểm soát enzim này.
